Drei mögliche Szenarien zum Ursprung von SARS-CoV-2: Freisetzung aus einem Labor, Evolution, Mutator-Gene

Do, 22.04.2021 — Ricki Lewis

Ricki LewisIcon MedizinSeit Beginn der COVID-19 Pandemie versuchen Forscher herauszufinden, woher das SARS-CoV-2-Virus ursprünglich kommt und wie es auf den Menschen übersprungen ist. Nahe verwandte Vorläufer stammen offensichtlich von Fledermäusen, wurden aber auch in Schuppentieren gefunden und die geographische Verbreitung dieser Viren erstreckt sich über weite Teile Südostasiens. Die Genetikerin Ricki Lewis diskutiert hier drei mögliche Szenarien zu Ursprung und Entwicklung des Virus. Die Evolution geht weiter - um den Wettlauf zwischen Impfstoffen und neuen, möglicherweise gefährlicheren Varianten nicht zu verlieren, muss man die Evolution nachverfolgen und ihr ein Stück voraus sein.*

"Virusausbruch: Untersuchungen zufolge ist COVID-19 wahrscheinlich synthetisch entstanden", orgelte die Schlagzeile in der Taipei Times am 23. Februar 2020. Die Idee, dass das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 in einem Virenlabor in China entstand - durch Zufall oder als Biowaffe - hat seitdem eine Welle von Schuldzuweisungen und Erklärungen ausgelöst.

Das neueste Kapitel ist ein "offener Brief" in der New York Times vom 7. April 2021, in dem "eine umfassende Untersuchung der Ursprünge von COVID-19" gefordert wird. Die zwei Dutzend Wissenschaftler, die den Brief unterzeichnet haben, zitieren das kontinuierliche Fehlen eines „robusten Prozesses“ zur Untersuchung kritischer Aufzeichnungen und biologischer Proben. Ihr Argument reagiert auf die Presseveranstaltung der WHO am 20. März, bei der kaum ein anderer Ursprung als ein natürlicher Überlauf berücksichtigt wurde.

Zwei Arten neuer Informationen können jedoch der Hypothese eines aus dem Labor freigesetzten Virus entgegenwirken: das Füllen der Lücken von Säugetieren, die möglicherweise als „fehlende Glieder“ bei der Entwicklung der Krankheitsübertragung gedient haben, und der rasche Anstieg von Virusvarianten, welche eine Tendenz zur Mutation widerspiegeln, die dem plötzliche Auftauchen von SARS-CoV-2 aus dem Nichts zugrunde liegt.

Als Genetikerin möchte ich meine Ansicht zu drei möglichen Szenarios für den Ursprung von SARS-CoV-2 darlegen:

1. Szenario Biologischer Kampfstoff - ein gentechnisch veränderter Erreger oder die Freisetzung eines natürlichen Kandidaten aus dem Labor

2. Szenario Evolution - schrittweise evolutionäre Veränderung über zwischengeschaltete Tierwirte, wobei laufend Mutationen auftreten und das Virus virulenter werden lassen

3. Szenario "Mutator"-Gene - Gene, die Mutationen in anderen Genen auslösen und den Evolutionsprozess beschleunigen

Szenario Biowaffe

Die Vorstellung, dass SARS-CoV-2 als Biowaffe zurechtgemacht wurde, ging bis vor kurzem auf ein Vorgängervirus namens RaTG13 zurück, das in der Hufeisennase Rhinolophus affinis gefunden wurde. 2013 haben Forscher dieses RaTG13 im Fledermauskot in einem verlassenen Minenschacht in der Nähe einer Höhle in Yunnan (China) entdeckt, kurz nachdem sechs Bergleute erkrankt und drei von ihnen an einer nicht näher bezeichneten Lungenentzündung gestorben waren. (Fledermäuse beherbergen viele Viren, ohne krank zu werden [1])

Etwa 96,1% der Genomsequenz von RaTG13 stimmt mit der von SARS-CoV-2 überein. Zum Vergleich: das SARS-CoV-2-Genom weist nur etwa 80% Ähnlichkeit mit dem des ursprünglichen SARS-Coronavirus aus dem Jahr 2003 auf.

Ein wesentlicher Unterschied zwischen RaTG13 und SARS-CoV-2 besteht in einem Teil der Bindungsdomäne (RBD), mit der das Spike-Protein an menschliche Zellen bindet. Dieser unterschiedliche Teil entspricht nun der RNA-Sequenz von Coronaviren des malaiischen Schuppentiers, das ein Zwischenwirt zwischen Fledermäusen und Menschen in der Infektionskette sein könnte. Die Übertragung von Fledermaus zum Schuppentier könnte in der Nähe der Mine oder auf einem Nassmarkt ("wet market") mit rohem Fleisch oder an vielen anderen Orten stattgefunden haben, an denen Menschen in Gebiete anderer Tiere eindringen und wir einfach nicht hingeschaut haben.

Hinweise auf den Übergang vom Fledermausvirus RaTG13 zum menschlichen Virus SARS-CoV-2 können innerhalb der 4% der divergierenden Genomsequenzen liegen. Unter Annahme der bekannten natürlichen Mutationsraten viraler Genome schätzen Evolutionsbiologen, dass es mindestens 50 Jahre gedauert hätte, bis das Fledermausvirus zu SARS-CoV-2 mutiert wäre. Vermutlich ließe sich eine Biowaffe viel schneller herstellen (ebenso wie es schneller ist, ein neues Auto zu kaufen, als ein altes Teil für Teil zu reparieren). Allerdings haben wir gelernt, dass wir uns nicht auf das verlassen können, was wir über frühere Viren wissen. In anderen Worten, die Mutationsrate des Neulings könnte viel schneller sein als das, was wir zuvor gesehen haben.

Eine Veröffentlichung ("Yan-Bericht") behauptet, dass RaTG13 nie existiert hat [2]. Stattdessen argumentieren die Autoren, dass der angebliche SARS-CoV-2-Vorgänger eine fiktive RNA-Sequenz ist, die in die Gen-Datenbank hochgeladen wurde, um eine plausible natürliche Erklärung für den Ursprung zu liefern und die Aufmerksamkeit von der Idee einer Biowaffe abzulenken. Das Papier (es gibt eine erste und aktualisierte Version) fragt, warum über RaTG13, wenn es 2013 entdeckt wurde, erst am 3. Februar 2020 im Journal Nature berichtet wurde. Der Yan-Bericht hat es nie über den Status des Preprints (d.i . nicht überprüft) hinaus geschafft, Forscher haben ihn filetiert - Wikipedia bringt dazu Details (https://en.wikipedia.org/wiki/Li-Meng_Yan).

Ein kurzer Bericht, auf den ich immer wieder zurückkomme, erschien am 17. März 2020 in Nature erschienen, als die weltweite Zahl der an/durch COVID-Verstorbenen bei nur 4.373 lag: „Der proximale Ursprung von SARS-CoV-2.“ Die Autoren des „proximalen Ursprungs“ (Kristian G. Andersen et al.,) vergleichen wichtige Teile des neuen Pathogens mit entsprechenden Teilen anderer Coronaviren und schließen daraus „unsere Analysen zeigen deutlich, dass SARS-CoV-2 kein Laborkonstrukt oder ein gezielt manipuliertes Virus ist.“ Ein Teil ihrer Argumentation ist der gesunde Menschenverstand: Für eine Erfindung bindet das Virus nicht stark genug an unsere Zellen. Es ist eine unvollkommene Waffe. (Warum sollte ein neues iPhone schlechter funktionieren als seine Vorgänger? ) Es ist wahrscheinlicher, argumentieren sie, dass das neue Virus mit seinen Unterscheidungen (wie ein Dutzend zusätzliche RNA-Basen, die in den Bereich eingefügt wurden, der der Anlagerung der beiden Teile des Spike-Proteins entspricht) aus natürlicher Selektion entstanden ist. Das Virus hatte einen natürlichen Vorteil, so wurde es perpetuiert - nicht erfunden.

Was auch immer passiert ist, vorausblickend kamen die Forscher des „proximalen Ursprungs“ bereits im März 2020 zum Schluss: „Obwohl kein tierisches Coronavirus identifiziert wurde, das hinreichend ähnlich ist, um als direkter Vorläufer von SARS-CoV-2 zu dienen, ist die Vielfalt der Coronaviren bei Fledermäusen und anderen Arten viel zu wenig erfasst."

Das ändert sich nun. Langsam.

Evolution in einer Fäkaliensuppe

Ein Sprung vom 2013 im Fledermauskot gefundenen RaTG13-Virus zum Auftauchen von SARS-CoV-2 im Jahr 2019 ist wie das Lesen des ersten und letzten Kapitels eines Romans: Es gibt nicht genug Handlung, um eine Geschichte zu rekonstruieren . Aber, da nun weitere Kapitel enthüllt werden, sieht es so aus, als ob SARS-CoV-2 aus einer Kot-Suppe von Viren entstanden ist - und sich weiter entwickelt.

Es stellt sich heraus, dass RaTG13 nicht die einzige Station auf dem Evolutionspfad zu SARS-CoV-2 war. China war auch nicht die einzige Heimat neuartiger Coronaviren, obwohl sie dort weiterhin identifiziert werden. Betrachten Sie aktuelle Berichte:

Kambodscha, 26. Januar 2021. Exkremente und Speichel von zwei Hufeisennasen, die 2010 in Kambodscha gesammelt wurden, wiesen Coronaviren auf, die in ihren Genomsequenzen zu 92,6% mit SARS-CoV-2 übereinstimmten und sich an einem Ende des für das Spike-Protein kodierenden Gens unterscheiden. Fazit eines Vorabdrucks in bioRxiv: „Die Entdeckung dieser Viren in einer in China nicht vorkommenden Fledermausart, zeigt, dass SARS-CoV-2-verwandte Viren eine viel größere geografische Verbreitung aufweisen als bisher angenommen, und legt nahe, dass Südostasien ein Schlüsselgebiet darstellt, das in der weiteren Suche nach dem Ursprung von SARS-CoV-2 und der künftigen Beobachtung von Coronaviren berücksichtigt werden muss.“

Thailand, 9. Februar 2021. Blut von fünf Fledermäusen in einer Thailändischen Höhle wies Coronaviren auf, die einem in Yunnan, China, gefundenen Typ ähnlich waren sowie Antikörper gegen SARS-CoV-2. Laut einem Bericht im Fachjournal Nature wurden solche Antikörper auch in einem Schuppentier nachgewiesen [3]. Wenn auch diese Studie den Vorläufer von SARS-CoV-2 nicht aufzeigte, so erweitert sie doch das Gebiet von SARS-CoV-2-ähnlichen Viren über China hinaus. Abbildung 1.

Abbildung 1: Entdeckung von SARS-CoV-2-verwandten Coronaviren in Asien (links) und Verbreitung von Fledermäusen in diesen Regionen (rechts). Darunter die Hufeisennase (Bilder aus S. Wacharapluesadee et al., Nature Comm. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21240-1; Lizenz cc- by)

 

China, 8. März 2021. Ein weiterer bioRxiv-Preprint beschreibt Genomsequenzen von 411 Coronavirus-Proben von 23 Fledermausarten, die von Mai 2019 bis November 2020 auf einem über 1000 Hektar großen Gebiet in der Provinz Yunnan gesammelt wurden. Der engste Verwandte von SARS-CoV-2, genannt RpYN06, stimmt mit diesem zu 94,5% überein. Die generelle Genomähnlichkeit ist jedoch nicht so wichtig wie die Entsprechung in einzelnen Genen, woraus die Wirkung eines neuartigen Virus auf den menschlichen Körper besser vorhergesagt werden kann.

RpYN06 ist tatsächlich der nächste, bis jetzt identifizierteVerwandte von SARS-CoV-2, basierend auf Schlüsselgenen, welche Werkzeuge zur Replikation (ORF1ab), zum Eindringen in unsere Zellen und zum Einklinken in unsere Proteinsynthesemaschinerie (ORF7a und ORF8) darstellen und für die Nucleocapsid (N) -Proteine kodieren, die das virale genetische Material schützen. Die Studie fand 3 weitere Coronaviren, deren Genome sehr ähnlich sind und denen in Schuppentieren ähneln.

Ist SARS-CoV-2 nun fröhlich in verschiedenen Arten von Fledermäusen herumgelungert, wer weiß wie lang, hat es sich mit anderen Coronaviren vermischt und sich dabei nicht verändert, weil das Genom ihm gut gedient hat? Erst nach dem Sprung zu einem neuen Wirt - uns - traten spontan Mutationen zur Anpassung auf und blieben bestehen, sofern sie von Vorteil waren. Dann begannen Mutationen in einzelnen Genen die Virusvarianten hervorzurufen, die jetzt über den Planeten fluten. Der Titel eines kürzlich erschienenen Artikels in PLoS Biology fasst die Kräfte zusammen, die das neuartige Coronavirus geformt haben: „Die natürliche Selektion im Evolutionsprozess von SARS-CoV-2 in Fledermäusen hat einen Generalisten und hochgradigen Erreger für den Menschen hervorgebracht.“ Abbildung 2.

Abbildung 2: Evolution der Coronagruppe (nCoV), die schlußendlich zur Variante SARS-CoV-2 führte auf den Menschen überging. Schematische Darstellung (Quelle: O.A. McLean et al., 2021, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001115.g003 [3]; Lizenz: cc-by)

 

Die Mutator-Hypothese

Ein dritter Weg, wie SARS-CoV-2 schnell entstehen könnte, besteht darin, dass ein oder mehrere Gene als „Mutator“ fungiert haben und andere Gene zur Mutation provozieren.

Ich erinnere mich an dieses Phänomen aus meiner Ausbildung zur Drosophila-Genetikerin. Fruchtfliegen mit einer mutierten gelben Augenfarbe können Nachkommen haben, die zur normalen roten Farbe zurückkehren, nicht aufgrund einer Mutation in einem Augenfarbengen, sondern aufgrund einer Mutation in einem Gen, das als Mutator bezeichnet wird. Es bewirkt die Zerstörung anderer Gene. Und die Arten von Mutationen, die es mit sich bringt, ähneln denen der neuen Varianten von SARS-CoV-2.

Die Hälfte der Mutationen, die das Gen des Fruchtfliegen-Mutators verursacht, sind Deletionen - d.i es fehlen Genstücke. Eine solche Deletion findet sich bei der erstmals in Großbritannien nachgewiesenen Virusvariante B.1.1.7 : es fehlen zwei Aminosäuren im Spike-Protein In diesem Fall repliziert ein PCR-COVID-Test nicht die RNA, die für das Spike-Protein codiert, da zwei Aminosäuren fehlen, während die anderen viralen Gene repliziert werden.

Bei Fruchtfliegen verfünffacht der Mutator auch die Rate der Veränderungen der einzelnen Basen, die als Punktmutationen bezeichnet werden. Diese kommen auch in den neuen viralen Varianten vor.

Ich behaupte nun nicht, dass ein Fliegengen in Viren Amok gelaufen ist, aber könnte ein Mutator-ähnliches Gen die schnelle Diversifizierung von SARS-CoV-2 in eine Reihe von Varianten vorantreiben? In diesem Fall könnte schnelle Mutation erklären, wie das Virus entstanden ist und dann zu einem Gestaltwandler wurde, ohne sich das Szenarios eine verrückten Wissenschaftlers vorstellen zu müssen, der eine Biowaffe erschafft, oder eine Reihe unglückseliger Tiere, die einen Krankheitserreger weitergeben, der jährlich Millionen Menschen töten könne.

Die Identifizierung eines Mutators würde die Aufklärung von Gen-Gen-Interaktionen erfordern - dies hatte selbst bei der Analyse menschlicher Genome keine große Priorität. Vielleicht hat ein gut untersuchtes Gen von SARS-CoV-2 eine zweite Funktion, welche die Mutation eines anderen herbeiführt? Auch wenn mehr als eine Million SARS-CoV-2-Genomsequenzen in die Datenbank GISAID (https://www.gisaid.org/) hochgeladen wurden, weiß ich nicht, inwieweit Forscher untersuchen, wie die Gene miteinander interagieren.

Schlussbetrachtung

Wenn man über den Wettlauf zwischen Impfstoffen und Varianten spricht, so kehrt das diesen nicht um. Derzeit lösen die Impfstoffe eine ausreichend vielfältige Antikörperantwort aus, um die zirkulierenden Viren in den Griff zu bekommen. Aber die Evolution hört nie auf. Wenn Varianten entstehen, die geimpfte Körper befallen, sich festsetzen und dann verbreiten, werden diese Impfstoffe dann die älteren Varianten ausmerzen und gleichzeitig Nischen für die neuen schaffen? Das ist es, was die Experten derzeit beunruhigt. Und mich.

Deshalb müssen wir die Evolution voraussehen und ihr zuvorkommen - etwas, woran die Impfstoffhersteller bereits seit Monaten arbeiten. Wenn es in diesen verrückten Zeiten etwas Konstantes gibt, dann ist es, dass SARS-CoV-2 uns immer wieder überrascht. Im Moment erleichtert es mich über Alternativen nachzudenken, Alternativen zu der unvorstellbaren Idee, dass das Virus geschaffen wurde, um uns zu zerstören


 [1] Ricki Lewis, 20.08.2020: Wie COVID-19 entstand und sich über die Kette der Fleischversorgung intensivierte

[2] Ricki Lewis, 11.03.2021: On the Anniversary of the Pandemic, Considering the Bioweapon Hypothesis. https://dnascience.plos.org/2021/03/11/on-the-anniversary-of-the-pandemic-considering-the-bioweapon-hypothesis/

[3] S. Wacharapluesadee et al., Evidence for SARS-CoV-2 related coronaviruses circulating in bats and pangolins in Southeast Asia. Nature Comm. https://doi.org/10.1038/s41467-021-21240-1

[4] O.A. Mclean etal., Natural selection in the evolution of SARS-CoV-2 in bats created a generalist virus and highly capable human pathogen. 12.03.2021. https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001115#sec002


 * Der Artikel ist erstmals am 15.April 2021 in PLOS Blogs - DNA Science Blog unter dem Titel "3 Possible Origins of COVID: Lab Escapee, Evolution, or Mutator Genes?" https://dnascience.plos.org/2021/04/15/3-possible-origins-of-covid-lab-escapee-evolution-or-mutator-genes/ erschienen und steht unter einer cc-by Lizenz . Die Autorin hat sich freundlicherweise mit der Übersetzung ihrer Artikel durch ScienceBlog.at einverstanden erklärt, welche so genau wie möglich der englischen Fassung folgen. Die beiden Abbildungen und Legenden wurden von der Redaktion aus den im Artikel zitierten Publikationen [3] und [4] eingefügt.


COVID-19 im ScienceBlog

Vom Beginn der Pandemie an ist COVID-19 das dominierende Thema im ScienceBlog. 33 Artikel (mehr als 50 % aller Artikel) sind dazu bereits erschienen - von der Suche nach geeigneten Zielstrukturen für die Impfstoffentwicklung, nach möglichen Arzneimitteln zur Therapie Erkrankter bis zu ersten vielversprechenden klinischen Erfolgen mit innovativen Impfstoffen und schlussendlich deren Registrierung. 

Die Links zu diesen Artikeln sind im Themenschwerpunkt Viren zusammengefasst.

 

Daraus weitere Artikel von Ricki Lewis zu COVID-19:

 

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